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一、Car-T 細胞背景介紹

CAR-T細胞療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell        Therapy），全稱為嵌合抗原受體T細胞療法，是近年來發(fā)展非常迅速的一種細胞治療技術。

免疫細胞Car-T療法首先是采集腫瘤患者外周血細胞并分離患者T細胞；第二步通過基因工程的手段，一般通過慢病毒，逆轉錄病毒，基因定點敲入等方法，給T細胞整合靶向腫瘤細胞的抗體（即Car），生成Car-T細胞；第三步將Car-T細胞進行體外培養(yǎng)和擴增，達到一定數(shù)量，質檢后回輸?shù)交颊唧w內，靶向殺死腫瘤細胞，同時避免對正常組織的損傷。

血液腫瘤常用CAR-T靶點

實體瘤的CAR-T細胞治療面臨腫瘤微環(huán)境，抗原異質性，CAR-T細胞的穿透力差，持續(xù)性和增殖能力低等特點，相比于血液腫瘤，實體瘤的靶點選擇更為復雜

二、Car結構

CAR的主要結構可以分為三個部分：

（一）、胞外結構域：由單克隆抗體的單鏈可變片段（scFv,single-chain variable fragment）構成，該片段由輕鏈（VL）和重鏈（VH）的可變區(qū)通過短鏈Gly4Ser）n連接而成的，主要負責識別和結合腫瘤細胞表面的抗原。

胞外結構域還包括一個鉸鏈區(qū)（Hinge），它連接scFv和跨膜結構域，通過允許scFv部分在膜表面移動，鉸鏈區(qū)有助于優(yōu)化CAR與目標抗原的結合效率。靈活的鉸鏈區(qū)可以幫助CAR適應不同的抗原結構，增加結合的穩(wěn)定性和親和力。常用的鉸鏈區(qū)來源于CD28的氨基酸序列，CD28是一種重要的共刺激分子，其鉸鏈區(qū)可以提供穩(wěn)定的連接，并增強T細胞的激活。

圖2：1-5代Car-T結構示意圖

（二）、跨膜結構域：位于細胞膜上，起到將CAR分子錨定在細胞膜上的作用。它連接胞外結構域和胞內結構域，確保整個CAR分子的穩(wěn)定性和功能?？缒そY構域可以來源于不同的免疫受體，如T細胞受體（TCR）、B細胞受體（BCR）或其它受體。選擇不同來源的跨膜結構域可能影響CAR的表達和功能，常用的跨膜結構域來源于CD4，CD8α，CD28和CD3ζ。

（三）、胞內結構域：包含共刺激結構域和信號轉導結構域。

共刺激結構域通常包括如4-1BB、CD28等分子，提供T細胞活化的第二信號。4-1BB作為CAR結構中的共刺激結構域，協(xié)同刺激分子和活化細胞內信號，使T細胞持續(xù)增殖并釋放細胞因子，從而提高T細胞的抗腫瘤能力。

4-1BB共刺激域可促進線粒體生成，增強T細胞的呼吸作用和脂肪酸氧化。在抗原刺激后，配備4-1BB的CAR-T細胞會優(yōu)先分化為中央記憶T細胞，有助于增強CAR-T細胞的持久性和抗腫瘤效果。另外4-1BB的信號轉導依賴于TRAFs蛋白。當4-1BB與其配體或激動性抗體結合時，會聚集并招募TRAF1和TRAF2形成異源三聚體，這一過程激活下游信號級聯(lián)，包括JNK/SAPK和P38MAPK等，最終通過轉錄因子NF-κB調節(jié)4-1BB信號，促使細胞因子的產生和分泌。

信號轉導結構域主要由CD3ζ鏈組成，它是T細胞受體復合物的關鍵部分，負責將抗原識別信號轉化為T細胞活化的信號。CD3ζ（CD3        zeta chain）是T細胞受體（T-cell        receptor：TCR）復合物中的一個重要組成部分，屬于免疫細胞的信號轉導分子。是CD3復合體的四個信號傳導鏈之一，與CD3ε、CD3γ、CD3δ一起形成TCR復合體。CD3ζ鏈含有三個免疫受體酪氨酸激酶（ITAM）結構域，ITAM1(Y72,Y82),ITAM2(Y111,Y123),ITAM3(Y142,Y153)

ITAM結構域能夠在T細胞接收到抗原信號時，招募并激活下游的信號轉導分子(如ZAP-70，Syk，PLC-γ，MAPK，NF-κB，PI3K/Akt等）激活T細胞。

三、服務內容

基恩科生物依托公司在基因遞送和基因編輯平臺的服務優(yōu)勢，可以為Car-T細胞治療研究提供工具性的產品和服務，更高效的進行Car-T相關研發(fā)和治療。